Инновационный путь развития технологии создания новых лекарственных средств

Рефераты по химии / Инновационный путь развития технологии создания новых лекарственных средств
Страница 10

3.3 Поиск физиологически активных аналогов ССК-4

Было известно, что многие пептиды, в частности, аналоги гастроинтерального гормона холецистокинина(ССК), состоящего из 33 аминокислот (ССК-33), при парентеральном введении обладают способностью существенно влиять на психоэмоциональный статус. ССК пептиды функционируют в центральной нервной системе(ЦНС) как нейромодуляторы и участвуют в регуляции поведенческих реакций, болевых ощущений, процессов памяти и обучения.

В связи с этим следует ожидать, что модуляция ССК системы является основой для лечения и предупреждение психотических заболеваний.

Наиболее перспективным направлением при поиске средств купирования психических расстройств является конструирование аналогов эндогенных пептидов, который характеризуются минимальной токсичностью и отсутствием побочных эффектов. В этом аспекте актуальны разработка и синтез соединений на основе нейропептидов – антагонистов минимального физиологически активного С-концевого фрагмента холецистокинина – пептида ССК-4. ССК-4 - селективный агонист к холецистокининовым рецепторам второго типа, которые вовлечены в формирование психоэмоционального состояния.

Пространственная структура рецептора была получена из базы данных Protein Data Bank (www.spdb.org). Оптимизацию молекул проводили с применением метода молекулярной механики BIO+ и полуэмпирическим квантово-химическим методом PM3, которые реализованы в программном комплексе HyperChem. В итоге по результатам молекулярного моделирования были получена наиболее вероятная биологически активная конформация молекулы ССК-4, которая представлена на рисунке 7.

Рисунок 7 – Биологически активная конформация ССК-4

Исходя из структуры биологической конформации были предложены аналоги. В ходе данной работы были получены следующие результаты:

1) Методами молекулярного моделирования сконструирована вероятная биологически активная конформация пептида ССК-4, а также разработана пространственная модель взаимодействия лиганда ССК-4 с активным центром холецистокининового рецептора второго типа.

2) С использованием квантохимических расчетов разработанной модели взаимодействия пептида ССК-4 и холецистокининового рецептора второго типа предложен вероятный механизм лиганд-рецепторного взаимодействия, заключающийся в одновременном переносе протона амидной группы N-концевой группы фенилаланина и перераспределением электронной плотности с молекулы лиганда ССК-4 на аминокислоту активного центра рецептора.

3) На основании рассчитанных дескрипторов предложены новые высокоактивные соединения – аналоги ССК-4.

4) Синтезированы предложенные аналоги.

5) Проведены экспериментальные исследования по оценке биологической активности синтезированных аналогов. Установлено, что аналоги превосходят стандарт в 3,6-4,1 раза по антагонистической активности [13].

4. Анализ примеров

Анализ приведенных примеров позволяет предложить следующую схему использования компьютерного моделирования в создании новых лекарственных препаратов:

1) Анализ литературы по фармацевтической химии и синтезу лекарственных препаратов. Поиск моделей структур соединений и рецепторов в базах данных, полученных методами ЯМР и рентгеноскопии. Примерами баз данных служат SPDB, CSD.

2) В случае отсутствия компьютерных моделей препарата строят модель и оптимизируют модель квантово-химическими расчетами в программном комплексе HyperChem или аналогичном;

Страницы: 5 6 7 8 9 10 11

Информация о химии

Прелог (Prelog), Владимир

Швейцарский химик Владимир Прелог родился в семье Марии (Сетолло) Прелог и Милана Прелога, в сербском городе Сараево (теперь это часть Югославии), где в 1914 г. были убиты австрийский эрцгерцог Франц-Фердинанд и его жена. Сараевск ...

Rh — Родий

РОДИЙ (лат. Rhodium), Rh, химический элемент VIII группы периодической системы, атомный номер 45, атомная масса 102,9055, относится к платиновым металлам. Свойства: плотность 12,41 г/см3, tпл 1963 °С. Название: от греческого ...

Франкленд (Frankland), Эдуард

Английский химик-органик Эдуард Франкленд родился в Чёрчтауне, Ланкашир. Образование получил в Музее практической геологии в Лондоне (до 1845 г.), затем в Марбургском и Гисенском университетах (в Марбурге его профессором химии был ...