Инновационный путь развития технологии создания новых лекарственных средств

Рефераты по химии / Инновационный путь развития технологии создания новых лекарственных средств
Страница 10

3.3 Поиск физиологически активных аналогов ССК-4

Было известно, что многие пептиды, в частности, аналоги гастроинтерального гормона холецистокинина(ССК), состоящего из 33 аминокислот (ССК-33), при парентеральном введении обладают способностью существенно влиять на психоэмоциональный статус. ССК пептиды функционируют в центральной нервной системе(ЦНС) как нейромодуляторы и участвуют в регуляции поведенческих реакций, болевых ощущений, процессов памяти и обучения.

В связи с этим следует ожидать, что модуляция ССК системы является основой для лечения и предупреждение психотических заболеваний.

Наиболее перспективным направлением при поиске средств купирования психических расстройств является конструирование аналогов эндогенных пептидов, который характеризуются минимальной токсичностью и отсутствием побочных эффектов. В этом аспекте актуальны разработка и синтез соединений на основе нейропептидов – антагонистов минимального физиологически активного С-концевого фрагмента холецистокинина – пептида ССК-4. ССК-4 - селективный агонист к холецистокининовым рецепторам второго типа, которые вовлечены в формирование психоэмоционального состояния.

Пространственная структура рецептора была получена из базы данных Protein Data Bank (www.spdb.org). Оптимизацию молекул проводили с применением метода молекулярной механики BIO+ и полуэмпирическим квантово-химическим методом PM3, которые реализованы в программном комплексе HyperChem. В итоге по результатам молекулярного моделирования были получена наиболее вероятная биологически активная конформация молекулы ССК-4, которая представлена на рисунке 7.

Рисунок 7 – Биологически активная конформация ССК-4

Исходя из структуры биологической конформации были предложены аналоги. В ходе данной работы были получены следующие результаты:

1) Методами молекулярного моделирования сконструирована вероятная биологически активная конформация пептида ССК-4, а также разработана пространственная модель взаимодействия лиганда ССК-4 с активным центром холецистокининового рецептора второго типа.

2) С использованием квантохимических расчетов разработанной модели взаимодействия пептида ССК-4 и холецистокининового рецептора второго типа предложен вероятный механизм лиганд-рецепторного взаимодействия, заключающийся в одновременном переносе протона амидной группы N-концевой группы фенилаланина и перераспределением электронной плотности с молекулы лиганда ССК-4 на аминокислоту активного центра рецептора.

3) На основании рассчитанных дескрипторов предложены новые высокоактивные соединения – аналоги ССК-4.

4) Синтезированы предложенные аналоги.

5) Проведены экспериментальные исследования по оценке биологической активности синтезированных аналогов. Установлено, что аналоги превосходят стандарт в 3,6-4,1 раза по антагонистической активности [13].

4. Анализ примеров

Анализ приведенных примеров позволяет предложить следующую схему использования компьютерного моделирования в создании новых лекарственных препаратов:

1) Анализ литературы по фармацевтической химии и синтезу лекарственных препаратов. Поиск моделей структур соединений и рецепторов в базах данных, полученных методами ЯМР и рентгеноскопии. Примерами баз данных служат SPDB, CSD.

2) В случае отсутствия компьютерных моделей препарата строят модель и оптимизируют модель квантово-химическими расчетами в программном комплексе HyperChem или аналогичном;

Страницы: 5 6 7 8 9 10 11

Информация о химии

Теоретическая химия

Теоретическая химия — раздел химии, в котором главное место занимают теоретические обобщения, входящие в теоретический арсенал современной химии, например, концепции химической связи, химической реакции, валентности, поверхн ...

До мира РНК мог существовать мир ТНК

Вопрос о том, каким образом неживые химические вещества, появившиеся в примордиальном первичном бульоне, привели к появлению жизни на Земле является одним из наиболее загадочных для науки. Ответ на этот вопрос не только позволил б ...

Нобелевка по химии присуждена за открытие квазикристаллов

Шведская королевская академия наук решила присудить Нобелевскую премию по химии Дэниелу Шехтману (Dan Shechtman), профессору Израильского технологического института (Technion). Химик удостоен награды за открытие квазикристаллов ( ...