Инновационный путь развития технологии создания новых лекарственных средств

Рефераты по химии / Инновационный путь развития технологии создания новых лекарственных средств
Страница 8

Взаимодействие ГАМК с нервной клеткой осуществляется когда нервный импульс достигает нервного окончания, он вызывает освобождение медиатора в синаптическую щель. ГАМК диффундирует через синаптическую щель (шириной 20—50 нм) и взаимодействует со специальными рецепторами в постсинаптической мембране. В результате такого взаимодействия изменяется мембранная проводимость для ионов, находящихся по обе стороны мембраны. Изменение проводимости связано со структурными изменениями мембраны и открытием в ней узких гидрофильных каналов для прохождения катионов или анионов и зависит от структурных особенностей ГАМК.

ГАМК имеет неплоскую структуру. ГАМК является гибкой цвиттер-ионной молекулой, которая может существовать в разных конформациях. Методами рентгеноструктурного анализа, изучением действия синтетических аналогов с жестко фиксированным строением и ряда природных агонистов и антагонистов ГАМК было надежно установлено, что наиболее предпочтительной для получения тормозящего эффекта является вытянутая конформация ГАМК (расстояние между заряженными атомами N+ и О- составляет в этом случае 5,4 ± 0,4 А; для свернутой конформации оно находится в пределах 3,9-4,2 А).

В кристаллах ГАМК находится полностью в вытянутой конформации. Однако в растворах ее молекулы, вероятно, существуют в различных конформациях. Прямое экспериментальное определение структуры ГАМК в момент ее взаимодействия с рецептором пока невозможно.

Для установления пространственного строения активной молекулы ГАМК и участка ее рецептора была изучена связь структуры с физиологической активностью некоторых аналогов ГАМК, имеющих в отличие от гибкой молекулы ГАМК жесткую структуру. Так, мусцимол, 4-аминотетрловая и 4-аминокротоновая кислоты имеют определенную конформацию благодаря наличию циклической структуры двойных и тройных связей. Различное действие мусцимола и других аналогов ГАМК, на спинные нейроны, а также структурные характеристики ряда ингибиторов захвата ГАМК показывают, что в процесс поглощения ГАМК нервными структурами и взаимодействия ее с постсинаптическими рецепторами она может иметь как вытянутую, так и свернутую конформацию.

Методами молекулярного моделирования были получены модели молекулы ГАМК и ГАМК-рецептора. Модель молекулы ГАМК была получена в программе HyperChem v6.0 методом оптимизации PM3. Пример модели молекулы ГАМК приведен на рисунке 4.

Рисунок 4 – Модели молекулы ГАМК. а) оптимизация молекул ГАМК в воде; б) вытянутая конформация; в) свернутая конформация.

Была выдвинута гипотеза, что взаимодействие молекулы ГАМК и рецептора обусловлено конформацией молекулы ГАМК. Положение ионов N+ и О- и расстояние между ними обуславливает образование комплекса между рецептором и медиатором. Образованный комплекс изменяет проводимость мембраны за счет образования пор.

Для проверки гипотезы была построена модель рецептора по аминокислотной последовательности, полученной из базы данных RCSB.PDB (Protein Data Bank), в специализированной программе DeepView – TheSwissPdbViewer v3.7. Построенная модель приведена на рисунке 5.

Рисунок 5 - Модель рецептора ГАМК.

Как видно из модели ГАМК-рецептора в центре есть канал для связывания с молекулами ГАМК. Размеры канала составляют 6,65 Ао, а размер комплекса из трех молекул вытянутой конформации ГАМК составляет 6,012 Ао, что позволяет предположить что взаимодействие происходит именно поэтому месту [11].

Страницы: 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Информация о химии

Система понятий об окислительно-восстановительных реакциях

  В качестве основных критериев усвоения понятий выделены три: полнота усвоения содержания понятия, степень усвоения объема как меры обобщенности понятия, полнота усвоения связей в отношении данного понятия с другими [1 ...

Герцберг (Herzberg), Герхард

Германо-канадский физик Герхард Герцберг родился в Гамбурге, в семье Эллы (в девичестве Бибер) и Альбина Герцберг. Его ранние школьные годы прошли в Гамбурге; степень бакалавра (1927) и доктора (1928) он получил в Дармштадтском те ...

Виндаус (Windaus), Адольф Отто Рейнгольд

Немецкий химик Адольф Отто Рейнгольд Виндаус родился в Берлине. Его отец, Адольф Виндаус, происходил из семьи текстильных фабрикантов, а мать, Маргарет (Эльстер) Виндаус, – из семьи мастеров художественного промысла. Мальчик ...