Инновационный путь развития технологии создания новых лекарственных средств
Рефераты по химии / Инновационный путь развития технологии создания новых лекарственных средствСтраница 8
Рисунок 4 – Модели молекулы ГАМК. а) оптимизация молекул ГАМК в воде; б) вытянутая конформация; в) свернутая конформация.
Была выдвинута гипотеза, что взаимодействие молекулы ГАМК и рецептора обусловлено конформацией молекулы ГАМК. Положение ионов N+ и О- и расстояние между ними обуславливает образование комплекса между рецептором и медиатором. Образованный комплекс изменяет проводимость мембраны за счет образования пор.
Для проверки гипотезы была построена модель рецептора по аминокислотной последовательности, полученной из базы данных RCSB.PDB (Protein Data Bank), в специализированной программе DeepView – TheSwissPdbViewer v3.7. Построенная модель приведена на рисунке 5.
Рисунок 5 - Модель рецептора ГАМК.
Как видно из модели ГАМК-рецептора в центре есть канал для связывания с молекулами ГАМК. Размеры канала составляют 6,65 Ао, а размер комплекса из трех молекул вытянутой конформации ГАМК составляет 6,012 Ао, что позволяет предположить что взаимодействие происходит именно поэтому месту [11].
3.2 Определение биологической активности при помощи программы
PASS
Объектом является химическое соединение – дикаин.
Структурная формула дикаина:
Температура плавления 147-150. Соединение представляет белый кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в воде и спирте. Дикаин сильное местноанестезирующее средство, обладающее высокой токсичностью. Применяют в глазной и оториноларингологической практике при некоторых оперативных вмешательствах, а также для анестезии.
Были предложены варианты новых структур для компьютерного дизайна молекулы дикаина с целью снижения его токсичности с сохранением или даже усилением анестезирующих свойств.
Введение в бензольное кольцо «облагораживающей» карбоксильной группы и замена диметиламиногруппы на более фармакоактивную диэтиланиногруппу позволит снизить токсичность соединения, облегчить гидролиз сложноэфирной связи с высвобождением антигистаминного фрагмента - диэтиламиноэтанола.
Алифатический радикал н-бутил в структуре дикаина усиливает фармакологический эффект. При замене его на адреналиновый фрагмент ожидается получить более яркое анестезирующее действие.
К настоящему времени известно, что биологические системы не делают различия между плоскими кольцами, поэтому при замене ароматической основы н-аминобензойной кислоты на никотиновую (или изоникотиновую) кислоту изменяется полярность молекулы, облегчается задача введения различных заместителей в ароматическое кольцо. К тому же, аминопроизводные никотиновой кислоты (кордиамин) являются стимуляторами центральной нервной системы.
Один из наиболее эффективных анестетиков, промедол, содержит в структуре вместо ароматического пиридинового кольца пиперидиновое, что является предпосылкой для модификации молекулы дикаина.
Условно новым структурам дали названия:
1) Структура 1 – карбоксиструктура;
2) Структура 2 – адреноструктура;
3) Структура 3 – никотиноструктура;
4) Структура 4 – пиперидиноструктура.
Примеры структур приведены на рисунке 6.
Рисунок 6 – Предложенные структуры.
При помощи программы HyperChem была доказана возможность существования данных соединений путем оптимизации молекул и построения графиков потенциальной энергии. По графикам были обнаружены максимумы и минимумы, что подтверждает существования молекулы по квантовым расчетам.
После доказательства существования молекулы была проведена проверка биологической активности на программе PASS. Сводный анализ биологической активности дикаина и новых структур приведены в таблице 1.
Информация о химии
Фукуи (Fukui), Кениши
Японский химик Кэниши Фукуи родился в г. Нара на острове Хонсю и был старшим из трех сыновей Хиэ и Рёкихи Фукуи, внешторгового коммерсанта и менеджера. Будучи школьником старших классов, Фукуи проявлял мало интереса к химии, но ег ...
Se — Селен
СЕЛЕН (лат. Selenium), Se, химический элемент VI группы периодической системы Менделеева, атомный номер 34, атомная масса 78,96. Свойства: образует несколько модификаций. Наиболее устойчив серый селен: кристаллы, плотность 4,807 ...
Либби (Libby), Уиллард Франк
Американский химик Уиллард Франк Либби родился в Гранд-Валли (штат Колорадо), в семье Оура Эдварда Либби, фермера с трехклассным образованием, и Ивы Мэй (Риверс) Либби. Кроме Уилларда, у четы Либби было еще два сына и две дочери. ...