One-pot синтез кандидатов в противоопухолевые препараты

Исследователи из Германии разработали простой, быстрый и протекающий с высоким выходом целевых продуктов каскадный синтез полициклических соединений, похожих по структуре на природные индолалкалоиды. Полученные соединения мешают делению клеток и могут рассматриваться в качестве кандидатов в противоопухолевые препараты.

Исследовательская группа Герберта Вальдманна (Herbert Waldmann) и Камаля Кумара (Kamal Kumar) из Института Молекулярной Физиологии им. Макса Планка в Дортмунде решили разработать метод синтеза соединений индолхинолизиновой структуры после того, как увидели, что одно из соединений подобного строения оказывает особое влияние на деление клеток. Вальдманн вспоминает, что один из студентов попросил его посмотреть в микроскоп на деление клеток, обработанных одним из индолхинолизинов – вместо того, чтобы делиться на две, клетки делились сразу на три новые клетки. Это наблюдение было очень необычным и очень странным.

Исследователи предприняли попытку разработать новый рациональный метод получения индолохинолизинов, содержащий в своем составе тетрациклический фрагмент, встречающийся у индолалкалоидов природного происхождения. В группе ранее уже были разработаны методы синтеза трициклических бензопиронов, содержащих два электрофильных реакционных центра. Было высказано предположение, что реакция таких соединений с содержащими два нуклеофильных реакционных центра триптаминовыми производными может привести к получению целевой тетрациклической структуры.

Исследователи получили синтетическую библиотеку соединений, похожих по строению на природные алкалоиды.

Предложенный подход оказался удачным, позволив разработать 12-стадийную последовательность каскадных реакций, включающую в себя девять различных химических трансформаций. Использование в качестве исходных соединений различных коммерчески доступных субстратов позволило получить синтетическую библиотеку индолохинолизинов.

Кумар отмечает, что для 12-стадийного синтеза выходы целевых продуктов достаточно высоки. Первоначально было получено 26 различных примеров индолохинолизинов, выход которых составлял от 20 до 90%, затем, после оптимизации условий синтеза синтетическая библиотека еще из 50 соединений.

Взаимодействие клеток с новыми соединениями приводит к искажению механизма клеточного деления. Синтезированные соединения действуют подобно клеточным органоидам – центросомам, которые задействованы в механизме деления клеток – перед делением материнской клетки на две дочерние необходима дупликация центросомы. Если работа центросомы, позволяющей клетке «считать до двух» нарушается, искажается механизм деления клеток, что приводит к апоптозу (программированной смерти) клеток. Более детальные исследования показали, что полученные соединения взаимодействуют с двумя ключевыми белками, ассоциированными с центросомой клетки. Вальдманн отмечает, что биологические свойства новых соединений позволяют рассматривать в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов.

Фанни Джерджли (Fanni Gergely), специалист по биологии центросом из Великобритании, соглашается с предположениями Вальдманна, отмечая, что продукты, полученные по аналогии с природными соединениями, обладают биологической активностью, и поэтому новый и эффективный метод их получения весьма ценен для дальнейшей разработки лекарственных препаратов.