Методы синтеза хинолинов и изохинолинов

2.

Синтез Скраупа - конденсация ариламинов с α,β-непредельными карбонильными соединениями.

Этот синтез подбно синтезу Дёбнера-Миллера протекает через стадию образования дигидрохинолинового производного. Различие методов состоит в применении разных реагентов, при помощи которых завершается дигидрирование промежуточного продукта, дигидрохинолина, в хинолин. В методе Дёбнера-Миллера таким реагентом является образующееся из первоначально взятых веществ шиффово основание, которое способно присоединять водород и тем самым завершить дегидрирование. В реакции Скраупа дегидрирование завершается при помощи специально прибавляемого реагента.

По методу Скраупа ароматический амин, по меньшей мере с одним свободным орто-положением по отношению к амино группе, нагревается с глицерином, серной кислотой (которая действует как дегидратирующий агент и катализатор) и окислителем. В простейшем случае, когда в качестве амина взят анилин, а в качестве окислителя-нитробензол, реакцию можно изобразить следующей схемой:

Дегидратация глицерина приводит к образованию а,β-непредельного альдегида -акролеина. В дальнейшем, по-видимому, происходит присоединение анилина по Михаэлю к активированной двойной связи акролеина. Последующее электрофильное замыкание цикла требует кислотного катализа. Для окисления образующейся гидрированной структуры используют нитробензол того же строения, что и исходный анилин. Реакция сильно экзотермична, поэтому обычно добавляют замедлитель процесса - сульфат железа(П).

Как и в реакции Дебнера-Миллера, здесь может образоваться промежуточное шиффово основание. Это ни в коей мере не может отразиться на течении реакции, так как первичным продуктом циклизации является дигидрохинолин. Совершенно несущественно, как он образуется: в результате внутримолекулярного отщепления воды или анилина.

Этим методом нельзя синтезировать соединения, содержащие группировки, чувствительные к действию кислот. Это единственное ограничение данного метода, являющегося лучшим способом синтеза хинолинов, не замещённых в гетероциклическом кольце.

3.

Синтез Комба - конденсация ариламинов с 1,3-дикарбонильными соединениями

Конденсация 1,3-дикарбонильного соединения с ароматическим амином даёт с высоким выходом β-аминоенон, который циклизуется под действием концентрированной кислоты. Эта стадия представляет собой электрофильное замещение мезомерного О-протонированного аминоенона, а последующее отщепление молекулы воды приводит к образованию ароматического хинолина.

4.

Синтез Конрада-Лимпаха-Кнорра — конденсация ариламинов с β-кетоэфирами

Этот близкий предыдущему метод основан на конденсации ариламинов с β-кетоэфирами и приводит к хинолонам. В кетоэфирах имеются карбонильные группы двух типов и аминогруппа ароматических аминов конденсируется с наиболее активной карбонильной группой кетона. Полученный β-аминоакриловый эфир при 250 С циклизуется в 4-хинолон.

Интересно отметить, что при использовании ацетоуксусного эфира в зависимости от условий реакции могут образовываться 2-метилхинолоны-4 или 4-метилхнолоны-2. Атака аминогруппы по кетонному карбонилу (образование 2-метилхинолонов-4) кинетически контролируемый процесс, который протекает при низких температурах

(~ 20°С). Атака по сложноэфирной группе предпочтительна термодинамически и происходит, когда реакцию ведут при 110-140°С (образование 4-метилхинолона-2). Полученный продукт конденсации циклизируется с образованием изомерного 2-хинолона. Таким образом этот синтез позволяет контролировать направление циклизации.